Đầu thế kỷ 19 trước khi người định cư Âu-Mỹ đến, thung lũng sông đã có người Shasta, Takelma, và các bộ lạc người bản thổ Sông Rogue sinh sống. Những nhà buôn da thú xưa kia đã đặt tên con sông này là "River of the Rogues". Một dòng người định cư da trắng bắt đầu đổ vào thung lũng sau Đao luật Ban phát đất dành cho mỗi cặp vợ chồng 320 mẫu Anh (2,6 km²) đất. Giữa năm 1836 và 1856, thung lũng là nơi diễn ra các cuộc xung đột đẫm máu giữa người định cư da trắng và bộ lạc Sông Rogue. Năm 1851 vàng được tìm thấy trong vùng núi lân cận. Hoạt động tìm vàng có trung tâm đặt tại thị trấn mà ngày nay đã được trùng tu là Jacksonville ở phía tây Medford. Vào đỉnh điểm của cơn sốt vàng, khoảng $70 triệu đô la từ vàng đã được đào lên tại thung lũng này.